Το σύνδρομο Marfan (ΣΜ) αποτελεί ένα σύνδρομο που κληρονομείται κυρίως με αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα  και σε μερικές περιπτώσεις με τρόπο υπολειπόμενο. Προσβάλλει ένα άτομο ανα 3.000-5.000 άτομα του γενικού πληθυσμού. Η ονομασία  Mαρφαν  οφείλεται στον Αντουάν Μαρφάν που περιέγραψε για πρώτη φορά το Σύνδρομο που πήρε μετέπειτα το όνομά του.

Στην πλειονότητα των ασθενών οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου της φιμπριλλίνης 1 [fibrillin 1 gene (FBN1)], που εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 15q-21.1 και αποτελείται από 65 εξόνια. Η φιμπριλλίνη 1 αποτελεί μια εξωκυττάρια πρωτεΐνη πλούσια σε κυστεΐνη που συμμετέχει σημαντικά στην κατασκευή και διατήρηση της δομής των μικροϊνιδίων της εξωκυτταρίου ουσίας του ελαστικού και του μη ελαστικού συνδετικού ιστού πιο εμφανή στις αρφρώσεις και την αορτή.  Έχει αναφερθεί επίσης αύξηση της δράσης του μετατρεπτικού αυξητικού παράγοντα-β [transforming growth factor-β (TGFβ)] και απώλεια των διαντιδράσεων κυττάρουθεμελίου ουσίας (cell–matrix interactions).

Κλινικές εκδηλώσεις

Το ΣΜ μπορεί να εκδηλωθεί με μια σειρά εκδηλώσεων σε διάφορα  όργανα και συστήματα όπως υπερελαστικότητα από το δέρμα, αραχνοδακτυλία από τα δάκτυλα, το μυοσκελετικό, το θωρακικό τοίχωμα, το νευρικό σύστημα, το καρδιαγγειακό σύστημα και τους πνεύμονες. Τα διαγνωστικά κριτήρια του ΣΜ έχουν συμφωνηθεί διεθνώς το 1996. Η διάγνωση του ΣΜ βασίζεται στο οικογενειακό ιστορικό και σε έναν συνδυασμό μείζονων και ελάσσονων κριτηρίων.

Κλινικά το ΣΜ μπορεί να εκδηλωθεί με μια σειρά εκδηλώσεις από ποικίλα όργανα και συστήματα. Τυπική εκδήλωση του ΣΜ αποτελεί η αραχνοδακτυλία (ιδιαίτερα μακριά λεπτά δάκτυλα) (Εικόνα 1). Όταν ο ασθενής περιβάλλει τον αντίχειρα με τα δάκτυλα του χεριού τότε προέχει η ονυχοφόρος φάλαγγά του αντίχειρα. Αυτό αποτελεί το λεγόμενο σημείο του αντίχειρα (Εικόνα). Επίσης όταν ο ασθενής «αγκαλιάσει» με τα δάκτυλα του χεριού του τον καρπό του αντίθετου χεριού του τότε η ονυχοφόρος φάλαγγα του αντίχειρα καλύπτει την ονυχοφόρο φάλαγγα του μικρού δακτύλου. Αυτό αποτελεί το λεγόμενο σημείο του καρπού (Εικόνα 2).

Απο τη στοματική κοιλότητα παρατηρείται υψηλή τοξοειδούς σχήματος υπερώα.  Από το μυοσκελετικό σύστημα παρατηρείται γενικευμένη χαλαρότητα των συνδέσμων που οδηγεί σε υπερεκτασιμότητα  και αστάθεια των αρθρώσεων με συχνά εξαρθρήματα και υπεξαρθρήματα. Από τα άκρα χέρια παρατηρείται αραχνοδακτυλία (ιδιαίτερα μακριά λεπτά δάκτυλα) και από το θωρακικό τοίχωμα πιθανόν να παρατηρηθούν παραμορφώσεις όπως ασυμμετρία του θώρακος καθώς και τροπιδοειδής (pectus carinatum) ή χωνοειδής (pectus excavatum) θώρακας. Το μήκος του ανοίγματος των χεριών πιθανόν να υπερβαίνει το ύψος του σώματος (στους ενήλικες ασθενείς μήκος του ανοίγματος των χεριών/ύψος του σώματος >1,05)  (Εικόνα 3).  

Από τα μάτια μπορεί να διαπιτωθεί εκτοπία (παρεκτόπιση ή μη φυσιολογικός άξονας) των φακών των οφθαλμών (ectopia lentis, μυωπία, αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς (πιθανόν αμφοτερόπλευρη), στραβισμός και γλαύκωμα.

Από το καρδιαγγειακό σύστημα παρατηρείται προσβολή της ρίζας της αορτής που μπορεί να οδηγήσει σε ανευρυσματική διάταση / διαχωρισμό του τοιχώματός της καθώς και ανεπάρκεια της αορτικής βαλβίδας.  Διάταση της ρίζας της αορτής αναφέρθηκε σε ποσοστό περίπου 50% των παιδιών και στο 60%-80% των ενηλίκων ασθενών με ΣΜ, σε συνδυασμό συχνά με ανεπάρκεια της αορτικής βαλβίδας, ενώ έχει αναφερθεί και διάταση του τοιχώματος και της θωρακικής και της κοιλιακής αορτής καθώς και της ρίζας της πνευμονικής αρτηρίας, των καρωτίδων και των ενδοκράνιων αρτηριών. Μπορεί να παρατηρηθεί επίσης προσβολή της καρδιάς με το συνηθέστερο εύρημα την πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας που έχει αναφερθεί στο 40%-54% των ασθενών με ΣΜ.  Η προσβολή αυτή της μιτροειδούς βαλβίδας οδηγεί συνήθως σε ήπια ή μέτριας βαρύτητας ανεπάρκειά της, αν και έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις με σοβαρή προσβολή από αυτόματη ρήξη των τενόντιων χορδών της. Στην απεικόνιση της παρουσίας και της έκτασης των ανευρυσμάτων της αορτής και της παθολογίας της αορτικής βαλβίδας συμβάλλει η ηχωκαρδιογραφία, η αξονική τομογραφία και η μαγνητική τομογραφία.

Γενετικός έλεγχος

Ο γενετικός έλεγχος, σχετικά με τις μεταλλάξεις στο γονίδιο της φιμπριλλίνης 1, προσφέρει στην αποκάλυψη των μελών της οικογένειας του ασθενούς καθώς και στον προγενετικό έλεγχο. Η μη διαπίστωση μεταλλάξεων προκειμένου για ένα άτομο ύποπτο για το ΣΜ δεν αποκλείει τη διάγνωσή του, η οποία θα πρέπει να στηριχθεί στο ιστορικό, την αντικειμενική εκτίμηση και τον απεικονιστικό έλεγχο.

Σχετικά με τον έλεγχο των συγγενών των ασθενών οι συστάσεις του 2010 για τον έλεγχο των συγγενών των ασθενών με ΣΜ του American College of Cardiology /American Heart Association / American Association for Thoracic Surgery  αναφέρουν ότι οι πρώτου βαθμού συγγενείς των ασθενών με μετάλλαξη γονιδίου που σχετίζεται με ανευρύσματα ή/και διαχωρισμό αορτής (για παράδειγμα FBN1, TGFBR1, TGFBR2, COL3A1, ACTA2, MYH11) πρέπει να τύχουν γενετικού ελέγχου και συμβουλευτικής παρέμβασης. Όσοι από τους συγγενείς αυτούς έχουν τέτοιες μεταλλάξεις πρέπει να υποβάλλονται σε απεικονιστικό έλεγχο της αορτής. Ο κίνδυνος των παιδιών των παραπάνω συγγενών εξαρτάται από το αν αυτοί εμφανίζουν εκδηλώσεις του ΣΜ. Στην περίπτωση κάποιου γονιού με ΣΜ ο κίνδυνος να αναπτύξει κάποιο παιδί του το σύνδρομο αυτό εκτιμάται στο 50%. Αν δεν έχει κάποιος από τους γονείς ΣΜ τότε ο κίνδυνος αυτός εκτιμάται σε ποσοστό  μικρότερο του 50%

Αυξημένος είναι επίσης ο κίνδυνος επιπλοκών προκειμένου για εγκύους με ιστορικό διαχωριστικού ανευρύσματος αορτής. Για τα παραπάνω θα ήταν αναγκαίο πριν την προσπάθεια τεκνοποίησης η εκτίμηση του κινδύνου διαχωρισμού ή ρήξης της αορτής με διαθωρακικό υπερηχοκαρδιογράφημα (εκτίμηση των διαστάσεων της ρίζας της αορτής (ΔΡΑ) και της ανιούσας αορτής καθώς και της πιθανής παρουσίας προσβολής των καρδιακών βαλβίδων. Αν υπάρχει ανάγκη συνιστάται παραπέρα έλεγχος με τη χρήση μαγνητικής τομογραφίας. Πιθανόν να απαιτηθεί προληπτική χειρουργική παρέμβαση πριν την προσπάθεια τεκνοποίησης. Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της European Society of Cardiology (ESC) του 2011 χειρουργική παρέμβαση συνιστάται σε ΔΡΑ ≥ 45 mm (ή >27 mm/m2), ενώ σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του American College of Cardiology/American Heart Association/American Association of Thoracic Surgeons (ACC/AHA/AATS) του 2010 σε ΔΡΑ που υπερβαίνει τα 40 mm. Σχετικά με τις κυήσεις που πιθανόν να ακολουθήσουν πρέπει να αναφερθεί ότι παρά το γεγονός ότι η επιτυχής χειρουργική διόρθωση μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο ανάπτυξης διαχωριστικού ανευρύσματος στην ανιούσα αορτή, ο κίνδυνος στα υπόλοιπα τμήματα της αορτής δεν υποχωρεί. Βεβαίως στην απεικόνιση της θωρακικής αορτής σημαντικός είναι ο έλεγχος με δοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα που δεν απαιτεί ακτινοβόληση ή χορήγηση σκιαγραφικών ουσιών.

Θεραπευτικά συνιστάται η χορήγηση β-αποκλειστών που ελαττώνουν τη διάταση της αορτής και τον κίνδυνο διαχωριστικού τους ανευρύσματος. Προτιμάται η χορήγηση λαβεταλόλης και μεταπρολόλης καθότι η ατενολόλη μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη του εμβρύου. Επίσης οι αποκλειστές της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν πρέπει να χορηγούνται γιατί επηρεάζουν δυσμενώς το έμβρυο. Απαιτείται η πολύ ικανοποιητική ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (να μην υπερβαίνει η συστολική πίεση την τιμή των 130 mmHg) σε όλη τη διάρκεια της κύησης. Χειρουργική προφυλακτική παρέμβαση σύμφωνα με τις συστάσεις 2011 ESC θα απαιτηθεί σε ΔΡΑ ≥50 mm που εξελίσσεται γρήγορα. Σε ΔΡΑ >45 mm πριν την βιωσιμότητα του εμβρύου (fetal viability) πιθανόν να απαιτηθεί η διακοπή της κύησης και στη συνέχεια η χειρουργική παρέμβαση. Ο τοκετός των γυναικών με ΣΜ με ανευρυσματική διάταση της ρίζας της αορτής (ΔΡΑ ≥40 mm) ή ιστορικό διαχωριστικού ανευρύσματος της αορτής θα πρέπει να προγραμματίζεται σε νοσοκομείο με μονάδα Καρδιοθωρακικής Χειρουργικής . Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες 2010 ACC/AHA/AATS για τύπου A διαχωρισμό της αορτής (ανιούσα αορτή) στη διάρκεια του πρώτου ή του δευτέρου τριμήνου της κύησης απαιτείται επείγουσα χειρουργική διόρθωση και παρακολούθηση του εμβρύου, ενώ στη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης επειγόντως τοκετός με καισαρική τομή και στη συνέχεια χειρουργική διόρθωση. Για τύπου Β διαχωρισμό της αορτής ή οξύ διαχωρισμό στο αορτικό τόξο προτιμάται η φαρμακευτική θεραπεία εκτός και αν απαιτείται χειρουργική παρέμβαση προκειμένου για την αντιμετώπιση υποξείας διαφυγής από την αορτή ή ρήξης αορτής. Πρέπει να αναφερθεί ότι στη διάρκεια της υποθερμίας και του παρατεταμένου καρδιοπνευμονικού bypass παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος απώλειας εμβρύου.

Συμπερασματικά το ΣΜ αποτελεί ένα σύνδρομο που κληρονομείται με τρόπο πρώτιστα αυτοσωματικό επικρατητικό. Προσβάλλει ένα άτομο σε κάθε 3.000-5.000 άτομα του γενικού πληθυσμού. Στην πλειονότητα των ασθενών οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου της φιμπριλλίνης 1 [fibrillin 1 gene (FBN1)] ενώ σε μερικές περιπτώσεις αναφέρθηκε ότι οι μεταλλάξεις αυτές κληρονομούνται με τρόπο υπολειπόμενο. Το ΣΜ μπορεί να εκδηλωθεί με μια σειρά εκδηλώσεις από ποικίλα όργανα και συστήματα όπως προαναφέραμε παραπάνω. Στην απεικόνιση της παρουσίας και της έκταση των ανευρυσμάτων της αορτής καθώς και των σχέσεων των ανευρυσμάτων αυτών με τα αγγεία του αορτικού τόξου προσφέρει η μαγνητική τομογραφία. Σε δείγματα από το τοίχωμα της αορτικής ρίζας στο μέσο χιτώνα θα αποκαλυφθεί κατάτμηση των ελαστικών ινών, κυστική νέκρωση, ίνωση και απώλεια των λείων μυϊκών ινών που αντανακλούν τη διαδικασία βλάβης και επιδιόρθωσης. Ο γενετικός έλεγχος, σχετικά με τις μεταλλάξεις στο γονίδιο της φιμπριλλίνης 1, προσφέρει στην αποκάλυψη των μελών της οικογένειας του ασθενούς καθώς και στον προγενετικό έλεγχο. Η μη διαπίστωση μεταλλάξεων προκειμένου για ένα άτομο ύποπτο για το ΣΜarfan δεν αποκλείει τη διάγνωσή του, η οποία θα πρέπει να στηριχθεί στο ιστορικό, την αντικειμενική εκτίμηση και τον απεικονιστικό έλεγχο.